Priča Anđela i demona najvećim se dijelom odvija u formi flashbacka, u okviru kojeg mladić koji se predstavlja kao Fenton Meiks (Matthew McConaughey) otkriva FBI-jevu istražitelju Wesleyju Doyleu (Powers Boothe) pozadinu slučaja serijskog ubojice koji se predstavlja kao Božja ruka.